論文匯編強化檢測與監測 指導慢乙肝管理
慢性乙型肝炎（下簡稱“慢乙肝”）是由乙型肝炎病毒（HBV）持續感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病。據世界衛生組織（WHO）報道，全球每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌。中國約有9,300萬慢性HBV感染者，其中慢乙肝患者約2,000萬例。在我國肝硬化和肝癌患者中，由HBV感染引起的比例分別高達60%和80%以上。
2015年10月，中國肝炎防治基金會、中華醫學會肝病學分會和感染病學分會共同發布了中國《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》（以下簡稱《指南》）。新版《指南》首次提出“臨床治愈”的概念，明確將慢乙肝患者獲得停藥后的持久應答、HBV DNA檢測不到、HBsAg消失或抗-HBs陽轉、并伴有ALT復常和肝臟組織學基本正常或有輕微病變作為治療目標，通過科學的檢測和監測幫助臨床醫生在慢乙肝診斷、抗病毒治療監測、隨訪中做出合理決策。
近日，在重慶舉辦的“科學監測與隨訪，為防治慢性乙肝護航”交流會上，中國工程院院士、北京大學基礎醫學院病原生物學系莊輝教授，重慶醫科大學附屬第二醫院院長、重慶醫科大學病毒性肝炎研究所所長任紅教授，北京大學第一醫院感染疾病科主任兼肝病中心主任王貴強教授圍繞新版《指南》，對慢乙肝防治的現狀與發展進行了深入探討，并強調了科學的檢測和監測對于改善患者管理、實現臨床治愈的重要意義。
實現慢乙肝臨床治愈，重在檢測與監測
乙肝臨床檢測主要包括生化指標檢測和病毒學檢測。生化指標包括轉氨酶（ALT）和肝功能指標（主要包括總蛋白、白蛋白、球蛋白等），主要反映肝細胞損傷、肝臟合成功能及代謝能力，其中ALT是反映免疫活化的間接指標。病毒學檢測包括血清學標志物檢測和乙肝病毒基因（HBV DNA）檢測，血清學檢測即抗原和抗體檢測（乙肝五項），包括乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗體（抗-HBS）、e抗原（HBeAg）、e抗體（抗-HBe）、核心抗體（抗-HBc），是判斷HBV感染的基本依據；HBV DNA定量檢測主要用來檢測HBV在血液中的含量，從而了解病毒的傳染性強弱以及病情的嚴重程度，是HBV感染最直接、特異性強、靈敏性高的指標。
新《指南》的一大亮點是第一次提出“臨床治愈”：對于部分適合的患者應盡可能追求臨床治愈，即獲得持續病毒學應答（停止治療后血清HBV DNA持續低于檢測下限）、HBsAg陰轉或伴有抗-HBs轉陽、ALT正常、肝臟組織學輕微或無病變。莊輝院士強調：“實現臨床治愈的關鍵是科學的檢測與監測。通過治療前的基線檢測結果確定個體化診療方案（即基線特征指導治療）；在治療12周、24周進行檢測，判斷患者應答好壞從而調整治療方案（即應答指導治療）；在療程結束后，通過檢測來判定是否達到停藥標準；而停藥后則需要每3個月、6個月進行監測，確定是否復發。通過檢測與監測，使更多的患者能夠延緩和減少肝硬化、肝癌及其他并發癥的發生，部分患者實現臨床治愈，從而改善生活質量和延長生存時間。”
高靈敏HBV DNA定量檢測和HBsAg定量檢測，改善抗病毒治療的監測與隨訪
目前，慢乙肝抗病毒治療分為注射干擾素（IFN-α）和口服核苷類似物（NAs）兩種：干擾素治療通過有限療程達到抗病毒和控制免疫的雙重效果，患者有較高的HBsAg清除率；核苷類似物治療通過服用藥物以抑制病毒，可以達到持久的病毒學應答，但需要長期治療。
對于接受核苷類似物治療的患者，《指南》建議，HBeAg陽性患者總療程至少4年，在治療過程中，每3-6個月檢測一次血清學標志物及HBV DNA定量檢測直至治療結束。對于HBeAg陽性患者，當HBV DNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉換后再鞏固治療至少3年仍保持不變的情況下可考慮停藥；而HBeAg陰性患者，建議達到HBsAg消失且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1年半（經過至少3次復查，每次間隔6個月）仍保持不變時，可考慮停藥。
“精準有效的檢測結果對于慢乙肝治療過程中的療效判斷、停藥時機把握以及治療結束后的監測和隨訪起到重要指導作用。”任紅教授指出，“在核苷酸類似藥物治療的幾個關鍵節點，建議使用高靈敏度的HBV DNA定量檢測試劑。國產試劑最低檢測下限是1,000 IU/mL，而高靈敏度試劑最低檢測下限可以達到20 IU/mL。對于臨床醫生而言，采用不同的試劑對治療效果、是否停藥、是否復發的判斷，可能做出不同的醫療決策，而患者的治療效果也會不同。慢乙肝抗病毒治療即使達到了滿意終點停藥，還是有一定的復發率，而依據1,000 IU/mL檢測下限所作的停藥決策，復發的風險更大。”
耐藥是核苷類似物長期治療慢乙肝所面臨的主要問題之一，應定期對治療患者進行HBV DNA定量檢測以及時發現原發性無應答和病毒學突破。王貴強教授介紹：“高靈敏HBV DNA定量檢測能夠早期發現耐藥，比普通檢測手法更早發現病毒學突破，幫助臨床醫師及時調整治療方案。早期發現耐藥并及時處理，可以預防耐藥，也可以把耐藥控制在可挽救的范圍之內。”
對于接受干擾素治療的患者，理想的治療終點是獲得持久的免疫控制：停藥后獲得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清學轉換。根據《指南》：干擾素治療的推薦療程為1年，對于HBeAg陽性患者，若經過24周治療HBsAg定量仍大于20,000 IU/mL，建議改用核苷類似物治療；對于HBeAg陰性患者，若經過12周治療未發生HBsAg定量的下降，且HBV DNA較基線下降小于 2 Log10，建議改用核苷類似物治療。
王貴強教授介紹：“新《指南》的另一大亮點就是對干擾素治療強調了停藥的原則，干擾素治療畢竟費用昂貴，治療的過程中間已經達到停藥的標準，就不應該繼續進行治療。若患者沒有發生HBsAg下降，HBV DNA基線下降也不明顯，就應該改用核苷類似物治療。期間， HBsAg定量檢測對于選擇干擾素治療以及治療過程中的監測、預后、更換治療方案等的有重大價值。”
無論是采用哪一種治療方案，在慢乙肝患者治療結束后，仍需要進行終身監測與隨訪，其目的在于評估抗病毒治療的長期療效、監測疾病的進展以及肝癌的發生。《指南》明確提出，不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應答，在停藥后3個月內應每月檢測1次肝功能、HBV血清學標志物及HBV DNA；之后每3個月檢測1次肝功能、HBV血清學標志物及HBV DNA，至少隨訪1 年，以便及時發現肝炎復發及肝臟功能惡化。
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