C反應蛋白的臨床應用進展

文章來源：發布時間：2016年10月12日瀏覽量：次 字體： 大 中 小

C反應蛋白的臨床應用進展

C反應蛋白(C—reactive protein，CRP)是五聚體蛋白家族成員之一，是天然免疫系統的重要成分。由于CRP能通過磷酸膽堿(PC)殘基與肺炎鏈球菌的C多糖結合，因此得名為CRP。CRP是一種急性時相蛋白，對感染、炎癥和組織損傷等發生非特異性反應。近年來研究發現CRP不僅僅能用于炎癥的診斷、細菌感染與病毒感染的鑒別，更為重要的是CRP在機體防御反應、心血管疾病、自身免疫病等疾病中扮演著極其重要的角色。

C反應蛋白的結構特征及主要功能

1．CRP的結構特征CRP是一種環狀五聚體蛋白，其一級結構包含5個相同的亞單位，亞單位間以非共價鍵相結合，每個弧單位在其表面都含有CRP配體結合位點(與配體的結合需Ca2+參與)，其另一面含有Clq及FcTR結合位點。這種五聚體蛋白具有顯著的耐熱及抗蛋白酶降解的能力。白細胞介素—6(interleukin-6，IL—6)是CRP合成的主要刺激因子。在mRNA水平還受到白細胞介素—1(interleukin—1，IL—1)、皮質激素等影響。與五聚體蛋白家族的另一成員血清蛋白P(serum protein P，SAP)不同，SAP經過糖基化修飾，而CRP經過未知的翻譯后修飾。

2．CRP的主要功能CRP與補體Clq及FcγR的相互作用使其表現出很多生物活性，包括宿主對感染的防御反應、對炎癥反應的吞噬作用和調節作用等。與受損細胞、凋亡細胞及核抗原的結合，使其在自身免疫病方面也起著重要作用。

首先，CRP的檢測被廣泛用于監測不同的炎癥狀態，也可用于監測對炎癥的治療效果。隨著高靈敏度的檢測方法的不斷發展，CRP還是心血管疾病強的預測因素，并且是動脈粥樣硬化的重要介質。更為重要的是近年來研究發現，在小鼠的狼瘡性腎炎中發現，CRP能延遲狼瘡性腎炎的發病、降低抗體水平、提高了小鼠的存活率并使尿蛋白癥狀減輕。依賴鈣離子，CRP還能與受損組織以及某些病原微生物結合，表現出其在天然免疫系統中的重要作用。CRP與FcTR的相互作用誘導前炎性細胞因子(IL—6等)的產生，從而放大了炎癥反應。CRP在IL—6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)及其他細胞因子的誘導下能在肝臟快速合成，通常炎癥刺激后24～48 h血清CRP水平出現峰值，血清CRP水平會從每毫升小于1 ug增加到每毫升幾百微克，而且隨著疾病的消除，CRP能從血循環中快速清除。由于CRP不受年齡、性別、貧血、妊娠等機體狀態和治療藥物等因素的影響，因此CRP是感染性炎癥反應的敏感指標。

CRP與獲得性免疫系統的重要介質——免疫球蛋白具有很多相同的特征。與免疫球蛋白IgG相似，CRP能與Clq結合，活化補體經典途徑，對不同的病原體具有調理素作用。與IgG不同的是，CRP不具有特異識別不同抗原表位的能力，但能識別自身的改變和外源性分子，這種識別作用會導致前炎性反應信號的產生，激活獲得性免疫系統，從而提高了機體防御能力。

最近的研究發現，CRP通過與細胞表面Fcγ受體的結合而與免疫細胞產生相互作用，因此可能在天然免疫系統和獲得性免疫系統間架起了橋梁，從而提供了早期、有效的抗菌反應，這是CRP對機體防御反應的主要機制之一。此外，CRP能抑制機體對脂多糖的損傷性炎癥應答，因此阻止了細菌代謝產物對機體的致命性作用。人類FcγR至少有3種類型，高親和力受體CD64和兩個低親和力受體CD32和CD16，人CRP的FcγR主要存在于單核細胞和巨噬細胞。

CRP在心血管疾病、自身免疫性疾病中的作用

1.CRP與心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)目前的研究發現，動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)不僅僅是脂質在血管壁的沉積，而是一種慢性炎癥反應過程，前瞻性研究已明確CRP是CVD存在和將來發生的獨立預測因素。應用乳膠增強凝集免疫比濁法測定CRP，可以檢測到較低水平的CRP，即超敏CRP(high sensitivity CRP，hs—CRP)。CRP水平與腰圍及體重指數(BMI)呈正相關，另外吸煙者CRP水平明顯高于不吸煙者。目前，CRP已成為CVD的重要預測性指標，CRP預測CVD的發生獨立于其他傳統預測指標，這些傳統指標包括高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙、肥胖等，而且，hs—CRP和總膽固醇／高密度脂蛋白膽固醇比率聯合使用比單一因素能更強地預測CVD的發生。

多變量分析表明，CRP是急性代償失調的心力衰竭患者心血管死亡率的獨立預測因素，這也表明了炎癥是這種疾病的病理生理過程的重要成分。hs—CRP不僅能預測具有亞臨床CVD癥狀的老年女性將來CVD的發生趨勢，而且也能預測中年男性在今后6～7年CVD發生的高度危險性，甚至對表面看似健康的個體也能預測將來CVD發生的危險性。hs—CRP濃度預測AS的進展獨立于傳統危險因素，降低CRP水平和抑制炎癥反應的治療策略可以阻止AS的進展，從而阻止CVD的發生。CRP水平大于15 mg／L是不穩定型心絞痛患者90 d內病情惡化的強有力預測因子。Morrow等發現CRP水平低于10 mg／L及肌鈣蛋白陰性的患者二4年隨訪死亡率接近于0，而肌鈣蛋白陰性合并高水平CRP患者的死亡率顯著升高。CRP水平大于15．5 mg／L時，不穩定型心絞痛以及非ST段抬高的心肌梗死患者死亡率增加了18倍。在歐洲CVD高危險人群中，hs—CRP水平男性高于女性，而正常情況下，女性hs—CRP水平高于男性。hs—CRP預測CVD的能力對于女性取決于其BMI，而男性則取決于腰圍；最高的hs—CRP水平主要見于BMI和腰圍都高的患者。CRP水平的差別并不能解釋歐洲人CVD發生的危險性。

盡管CRP作為CVD發生的預測指標得到很多學者的支持，但升高的CRP參與動脈斑塊的形成而直接導致CVD，或僅僅是炎癥的非常敏感的指標還存在很大的爭議。最近，應用載脂蛋白-E缺乏轉基因小鼠研究人CRP提供了CRP參與動脈損傷的直接證據，在CVD中，CRP通過促進巨噬細胞對低密度脂蛋白的吸收而加速了AS的進展，促使動脈內壁脂質沉積，導致血栓形成。另外，CRP與血管內皮細胞上FcγR結合，促進細胞黏附分子、單核細胞趨化蛋白—1、內皮素—1、IL—8、纖溶酶原激活物抑制劑的表達。在AS炎癥部位浸潤的細胞主要為巨噬細胞和T淋巴細胞，單核細胞趨化蛋白—1表達的增加，促進單核細胞的增殖、活化、向血管內皮細胞的遷移和黏附等功能，活化的巨噬細胞與血管內皮細胞和平滑肌細胞的相互作用，誘導基質降解酶的產生，這種酶通過分解纖維帽使

粥樣斑塊破裂，活化的巨噬細胞還可以分泌血管活性物質和凝集分子使血管收縮、血栓形成。另外CRP也同單核細胞趨化蛋白-1一樣對單核細胞具有正向趨化作用，并能誘導炎癥細胞因子的產生、促進組織因子的表達。

2．CRP與自身免疫性疾病研究發現，CRP能與核抗原結合，這些核抗原包括核染色質、核蛋白小體等。CRP能促進巨噬細胞對核抗原的吞噬作用，影響了抗原的提呈，掩蔽了自身抗原被免疫系統識別。另外，CRP還能通過與FcγR的結合，促進自身抗原的清除，從而可能阻止自身免疫應答，抑制某些自身免疫病的發生。

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種全身性自身免疫性疾病，表現為多器官、多臟器受累。SLE患者體內存在多種針對細胞質及細胞表面抗原的多種自身抗體。siowall等報道，SLE患者即使是處于疾病活動期，其血清CRP水平一般很低，而其他急性時相蛋白水平卻很高，如最主要的促進CRP產生的誘導因子IL-6。CRP在自身免疫疾病中的重要作用是作為調理素，促進凋亡細胞的清除，如核小體，從而阻止了機體對自身抗原的免疫應答。

許多學者認為SLE是瀕死細胞釋放的內源性核抗原引起的自身免疫應答，這種假說基于對核染色質應答的自身抗體的特征，基于對暴露于凋亡細胞上的自身抗原異常表位的識別以及對凋亡細胞的清除。CRP除了能清除核染色質外，還能與凋亡細胞結合，CRP通過補體依賴的調理作用促進巨噬細胞對凋亡細胞的吞噬，從而具有抗炎作用。

MRL／lpr小鼠是人類SLE重要的動物模型，這些小鼠表現為高滴度抗雙鏈DNA抗體、免疫復合物介導的腎小球腎炎、淋巴結病等。Marnell等發現MRL／Ipr小鼠產生蛋白尿之前注射CRP會延緩疾病的進展，產生蛋白尿后注射CRP治療也會使蛋白尿消失。由此可見，在這些動物模型中CRP起著抗炎作用。另外值得一提的是，SLE患者血CRP水平與IL—6無相關性，而在健康人群血清CRP水平與血清IL—6呈高度正相關。

白細胞介素—10(interleukin—10，IL—10)是具有抗炎活性的細胞因子，CRP能促進IL—10的合成。增加的IL—10有助于控制免疫系統對自身抗原的應答，從而抑制了對宿主的損傷。在IL—10缺乏細胞毒性腎小球腎炎小鼠模型中，CRP并不能阻止或降低尿蛋白，這表明CRP的抗炎活性可能由IL—10介導。

結語

在組織損傷、感染、炎癥等刺激下CRP合成增加。CRP活化補體系統啟動適當的免疫應答。此外，CRP與FcγR的相互作用促進巨噬細胞的吞噬作用并調節細胞因子應答；CRP與核抗原相互作用的重要功能是清除核抗原；另外CRP與補體的相互作用促進了巨噬細胞對瀕死細胞和凋亡細胞的吞噬作用，CRP另一個重要功能可能是誘導IL—10、IL—1RA等抗炎性細胞因子的產生。總之，CRP在炎癥和自身免疫疾病中的作用是減輕組織損傷。