論文匯編Nature揭示重要免疫發現
日期:2016-04-25 14:15:29 來源: 生物通 點擊:725 次
一次偶然地觀察小鼠的大小差異時，研究人員發現一個消化死細胞的過程——LC3相關吞噬作用(LAP)發生缺陷可能導致了一種紅斑狼瘡樣的自身免疫性疾病。圣猶大兒童研究醫院的科學家們將這項研究在線發布在今天的《自然》（Nature）雜志上。
紅斑狼瘡發生在免疫系統生成一些抗體靶向患者自身組織之時，可引起廣泛的炎癥和危及生命的組織及器官損傷。這種疾病的最常見形式：系統性紅斑狼瘡(SLE)影響了約32.2萬美國居民，其中主要是年輕女性。
論文的共同通訊作者、圣猶大兒童研究醫院免疫學系主任Douglas Green博士說：“我們希望這些研究結果能夠為了解這一破壞性疾病的病因提供一個窗口，以及通過開發出一些新方法來預防或減輕紅斑狼瘡特征性的炎癥及自身免疫反應，為改善治療提供一個機會。”
LAP確保了死亡和瀕死細胞被免疫清道夫細胞——巨噬細胞吃掉后，正確地被消化及清除。2007年，Green和同事們發現LAP招募了另一個管家系統——自噬的組件來消化巨噬細胞吃下的東西。研究人員隨后證實，這幫助完成了清除細胞尸體的工作。
第一及共同通訊作者Jennifer Martinez博士在Green實驗室做博士后時，注意到有LAP缺陷的小鼠比沒有這種缺陷的小鼠要小一些。
這一觀察結果促使研究人員獲得了當前的研究發現。科學家們發現LAP缺陷小鼠不僅較小，而且炎癥、自身免疫抗體的水平增高，并有其他的一些免疫改變，包括腎損害的跡象，這些都與人類SLE有關聯。與之相反，傳統自噬發生缺陷不會導致這些改變。
研究人員發現，當將瀕死細胞注入到LAP缺陷小鼠體內時，巨噬細胞正常做出反應，但在其吞噬瀕死細胞后，相比沒有這種缺陷的小鼠，LAP缺陷小鼠體內無法正常有效地消化瀕死細胞。LAP缺陷小鼠體內驅動炎癥的細胞因子水平增高，抗炎細胞因子IL-10減少。
反復暴露于瀕死細胞可促進LAP缺陷小鼠的紅斑狼瘡樣疾病癥狀，包括攻擊正常組織的抗體增加。LAP功能正常的小鼠則不會出現這種情況。傳統自噬缺陷也不會導致消化死細胞出現問題，提高炎癥細胞因子生成或加重小鼠的紅斑狼瘡樣疾病。
隨后共同作者、華盛頓大學醫學院病理學和免疫學系的Herbert Virgin博士和同事們在來自這一機構的小鼠身上驗證了這些結果。
LAP和自噬都是幫助細胞隔離和解決威脅的系統。有一些（并非所有）相同的蛋白參與了這兩個過程。例如，NOX2蛋白是LAP而非自噬的必要條件，缺乏NOX2的個體往往會形成SLE。
Green 說：“清除瀕死細胞發生缺陷與SLE疾病過程有關，以往的一些研究也表明，這一問題有可能源自自噬缺陷。在這項研究中，我們證實在小鼠中LAP促成了SLE，或許可以解釋從前報道的自噬與紅斑狼瘡之間的遺傳關聯。”
研究人員已啟動研究工作，在罹患紅斑狼瘡的人類中鑒別LAP缺陷，并探討LAP在其他炎癥疾病中可能的作用。
系統性紅斑狼瘡是由于自身反應性細胞和抗體的產生引起的以慢性炎癥和多器官損害為特點的疾病，臨床表現為反復的發作及緩解。來自賓夕法尼亞大學、第四軍醫大學、南加州大學的研究人員證實，移植間充質干細胞（MSC）通過表觀遺傳調控Notch信號改善紅斑狼瘡患者的骨質疏松。這一重要研究發現發布在2015年9月的Cell Metabolism雜志上。
盧煜明教授是分子生物學的臨床應用專家，尤其致力于人體內血漿DNA和RNA的研究。盧教授早在1997年就發現了孕婦外周血中存在漂流的胎兒DNA，并發展出了一套新技術來準確分析和度量母親血漿內的胎兒DNA，被譽為無創產前診斷的奠基人。2014年，盧煜明教授領導來自香港中文大學的研究人員采用基因組和甲基化組測序方法，揭示出了系統性紅斑狼瘡患者血漿DNA的異常。研究結果發布在PNAS上。
2014年7月，來自中國醫學科學院的研究人員證實，在系統性紅斑狼瘡中PTEN調控異常導致了B細胞高反應性。這項研究發表在Science Translational Medicine雜志上，從而為治療干預這一疾病提供了新的靶點。
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